ХИМИЯ ЛЕКАРСТВ

ХИМИЯ ЛЕКАРСТВ. Одно из самых заметных достижений синтетической органической химии 20 в. – получение новых лекарственных средств. В результате стало возможным излечивать многие болезни, которые раньше считались смертельными. А широкое распространение антисептических средств позволило предотвращать инфекционные осложнения в результате хирургических операций и боевых ранений. Историкам известно, что несмотря на гигантские людские потери во время многочисленных сражений прошлых веков (так, в сражении при Иссе в 333 до н.э. между персами и армией Александра Македонского разбитая армия Дария потеряла 100 тысяч человек из 400 тысяч), основная доля смертности приходится все же на болезни солдат. Из огромной армии персидского царя Ксеркса, возглавившего в V в. до н.э. поход против Греции, после жестоких эпидемий на родину возвратились только жалкие остатки. Сотнями тысяч гибли от болезней крестоносцы.

Не лучше обстояло дело и в новое время. Так, из 4,5 млн солдат, которых Наполеон извлек из рядов мирных граждан, погибло на полях сражений 150 тысяч, а 2,5 млн умерли в госпиталях. Прошло полвека, но положение не изменилось. В Крымской войне (1853–1856) принимали участие четыре страны. В английской армии (98 100 чел.) было убито 2700 солдат (2,8%), умерло от ран 1800 (1,8%), а от болезней – 17 500 (17,8%). Во французской армии (309 400 чел.) убито 8500 (2,7%), умерло от ран 11700 (3,8%), от болезней – 24 500 (7,9%). В турецкой армии (165 000 чел.) убито 10 100 (6,1%), умерло от ран 10 800 (6,5%), от болезней – 24 500 (14,8%). Наконец, в русской армии (888 000 чел.) убито 30 600 (3,4%), умерло от ран 42 000 (4,7%), от болезней – 374 000 (42%)! Общая же статистика такова: всего за 72 года – с 1793 (когда Франция объявила войну Англии, Нидерландам и Испании) по 1865 (когда английский хирург Джозеф Листер использовал водный раствор фенола – карболовую кислоту для лечения гнойных ран, положив начало применению антисептических средств в хирургической практике) – человечество потеряло в войнах 8 млн человек, из которых 1,5 млн погибло от неприятельского оружия, а 6,5 млн – от болезней...

Болезни и эпидемии косили и мирное население. В 6 в. от чумы вымерла половина населения Византийской империи, а в 14 в. только за три года – с 1347 по 1350 – в Европе от чумы умерло 25 млн человек. Миллионами исчисляются во всем мире жертвы гриппа («испанки») 1918.

Синтез в лабораториях новых лекарственных средств и их последующее внедрение в медицинскую практику позволил в 20 в. спасти от верной смерти, вероятно, сотни миллионов человеческих жизней.

Трудно сказать, спасла бы современная медицина Пушкина после дуэли (многие медики склоняются к мнению, что его рана и сейчас была бы смертельной). А вот в изданной в ФРГ книге Мировые рекорды в химии приводится любопытный список деятелей искусства, умерших в прошлом от болезней, которые современная медицина могла бы с успехом вылечить:

Мазаччо, живописец (1401–1428): чума

Джорджоне, живописец (1477–1510): чума

Рафаэль, живописец (1483–1520): лихорадка (тогда лихорадкой называли разные болезни, сопровождавшиеся сходными признаками)

Моцарт, композитор (1756–1791): лихорадка

Джон Китс, поэт (1795–1821): туберкулез

Генрих Гейне, поэт (1797–1856): туберкулез

Франц Шуберт, композитор (1797–1828): тиф

Роберт Шуман, композитор (1810–1856): сифилис

Фредерик Шопен, композитор (1810–1849): туберкулез

Эмилия Бронте, писательница (1818–1840): туберкулез

Анна Бронте, писательница (1820–1849): туберкулез

Шарль Бодлер, писатель (1821–1867): сифилис

Фридрих Ницше, поэт и философ (1844–1900): сифилис

Поль Гоген, живописец (1848–1903): сифилис

Ги де Мопассан (1850–1893): сифилис

Гуго Вольф, композитор (1860–1903): сифилис

Джордж Оруэлл, писатель (1903–1950): туберкулез

Во второй половине 19 в. начала быстро развиваться синтетическая органическая химия. Она дала людям красители, душистые вещества, лекарственные средства. Тем не менее, еще в начале 20 в. число индивидуальных химических соединений, применявшихся в качестве лекарственных средств, исчислялось единицами. Начало химиотерапии – лечению болезней с применением химических препаратов – положил немецкий врач, бактериолог и биохимик Пауль Эрлих. В 1891 он предложил для лечения малярии применять краситель метиленовый синий. Однако это соединение не могло конкурировать с природным хинином. (Сейчас этот краситель ограниченно применяют при некоторых отравлениях и наружно в качестве антисептического средства.) Для получения лекарственных средств Эрлих решил использовать новые методы синтетической органической химии. Он мечтал о «магической пуле», которая бы избирательно поражала возбудителей того или иного заболевания и в то же время была бы безвредной для организма. В 1909 Эрлих нашел средство против бледной спирохеты – возбудителя сифилиса; он назвал это мышьяксодержащее органическое соединение сальварсаном («спасительным мышьяком»). Одной инъекции сальварсана было достаточно и для того, чтобы вылечить человека от похожей на сифилис тропической кожной болезни.

Между синтезом нового соединения и его применением в медицине иногда проходили десятилетия. С 19 в. была известна сульфаниловая (п-инобензолсульфоновая) кислота H₂N–C₆H₄–SO₃H. В 1908 были получены ее амид H₂N–C₆H₄–SO₂–NH₂, а затем и его N-замещенные (по амидной группе) H₂N–C₆H₄–SO₂–NH–R, которые получили название сульфаниламидов. Но только 27 лет спустя немецкий химик Герхард Домагк выяснил, что соединения этой группы убивают многие микроорганизмы, и их можно использовать для лечения ряда инфекционных заболеваний. Первым препаратом был азокраситель пронтозил (красный стрептоцид) H₂N–C₆H₄–N=N–C₆H₄–SO₂–NH₂. Догмагк исследовал действие этого препарата на мышей, получивших предварительно 10-кратную смертельную дозу культуры гемолитического стрептококка. Эффект был поразительный: все мыши остались живы, тогда как в контрольной группе погибли также все. В 1939 за открытие первого антибактериального препарата Домагку была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. В конце 1935 показано, что пронтозил действует не сам: лечебный эффект оказывает продукт его распада в организме – тот самый сульфаниламид, который был известен с 1908. Его назвали белым стрептоцидом. С тех пор было синтезировано более 20 000 производных сульфаниламида, из которых в медицине используется лишь несколько десятков. Самыми известные из них – стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфадиметоксин, фталазол, сульгин, бисептол и др. В настоящее время многие из них уступили место более эффективным средствам.

Исключительную роль в лечение многих инфекций играют антибиотики, первый из которых был случайно открыт в 1928 (см. АНТИБИОТИКИ). Синтетические лекарственные средства позволяют бороться не только с бактериальными инфекциями. После открытия транквилизирующего (нейролептического) действия элениума появились десятки близких по структуре соединений, составивших большую группу современных транквилизаторов (нозепам, лоразепам, феназепам, тетразепам и др.).

Во многом благодаря лекарственным средствам средняя продолжительность жизни в промышленно развитых странах за последнее столетие удвоилась. Так, в Германии смертность от пневмонии, которая в 1936 составляла 165 на 100 тыс. населения, снизилась к 1985 в результате применения сульфаниламидных препаратов до 17; смертность от туберкулеза в 1930–1985 уменьшилась в результате применения антитуберкулезных препаратов еще разительнее – с 158 до 1,9. В США только за период 1965–1996 удалось снизить смертность от ревматизма на 83%, от атеросклероза – на 74%, от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки – на 72% и т.д.

Какие лекарства наиболее распространены в мире? Вычислить рекордсменов в соответствии с числом принимаемых ежегодно таблеток, капель или пилюль вряд ли возможно. Зато хорошо известно, какие лекарства принесли наибольший доход. Это средства для лечения язвы желудка (омепразол, зантак); зокор, снижающий содержание холестерина в крови; антидепрессанты прозак, золофт и пароксетин; гипертензивные (то есть снижающие артериальное давление) лекарства новарск и ренитек; антибактериальные препараты амоксициллин и ципрофлоксатин (ципролет). Продажа каждого из них исчисляется миллиардами долларов.

Наибольший доход приносит продажа лекарственных средств, предназначенных для лечения так называемых «болезней цивилизации», а также дегенеративных процессов (в основном для людей старше 50 лет). Это прежде всего болезни сердечно-сосудистой системы. На втором месте – средства для лечения пищеварительной системы и нарушений обмена веществ. Далее идут (в порядке уменьшения объема продаж): средства для лечения центральной нервной системы, органов дыхания, бактериальных инфекций, мочеполовой системы (включая половые гормоны), кожных заболеваний, костно-мышечной системы, заболеваний крови, иммунной системы, различные гормональные препараты (кроме половых), диагностические средства. По оценкам, 22% людей в возрасте от 30 до 49 лет принимают таблетки ежедневно (или почти каждый день); для возрастной группы от 50 до 59 лет этот показатель возрастает до 43%, а для людей старше 60 лет – до 66%. В то же время 40% населения промышленно развитых стран редко принимает лекарства, а 10% утверждают даже, что никогда этого не делают!

Соотношение между общим числом синтезированных препаратов и теми из них, которые проявляют терапевтический эффект, всегда очень велико. Трудности целенаправленного синтеза новых лекарств во многом связаны с тем, нет однозначной зависимости между химическим строением лекарственного средства и его биологическим действием. Иногда малейшие изменения структуры молекулы приводят к полному исчезновению или сильному изменению биологической активности. И наоборот, нередко почти одинаковая активность наблюдается у веществ совершенно разной химической природы. Например, если в молекуле морфина – сильного наркотика заменить один из атомов водорода на метильную группу, то получится сравнительно безвредное вещество кодеин. А вот пример другого рода. Природный алкалоид кокаин раньше применяли для местного обезболивания. Однако кокаин обладает вредным побочным действием, поэтому в медицинской практике его заменили синтетическим аналогом, который назвали новокаином (т.е. «новым кокаином»). Однако молекулы этих веществ полностью различны по своей структуре. Один из самых сильных канцерогенов – 3,4-бензпирен, а имеющий тот же состав 1,2-бензпирен (в нем чуть иначе расположены бензольные кольца) вообще не проявляет канцерогенных свойств. То же относится и к двум изомерным нафтиламинам: сравнительно безвредный a-изомер – полупродукт в синтезе красителей, гербицидов и пигментов; b-изомер – канцероген, и когда это выяснилось, его применение для синтеза красителей было запрещено.

Подобные факты были известны давно. Поэтому еще в начале 20 в. П.Эрлих предложил искать новые биологически активные вещества методом скрининга (от англ. screening – просеивание). Суть метода заключается в том, что множество различных химических соединений, в том числе вновь синтезированных, с помощью стандартных методик подвергаются проверке на биологическую активность в надежде на то, что рано или поздно на «сите» блеснет самородок – вещество с нужными свойствами. Ученые не без ехидства называют такой способ «методом научного тыка». Сам Эрлих в поиске эффективного лекарства от сифилиса синтезировал 605 веществ – и все безрезультатно. И лишь следующий «препарат 606» (уже упоминавшийся сальварсан) обладал нужными свойствами. Тем не менее считают, что Эрлиху повезло: он вполне мог найти то, что искал и в после синтеза «препарата 6666»!

Сейчас число применяемых в медицине синтетических лекарственных препаратов исчисляется многими тысячами. Не удивительно, что если в 1-м издании справочника М.Д.Машковского Лекарственные средства (1954) содержались сведения о 555 основных лекарственных препаратах, то в последнем 14-м издании (2000) – более чем о двух тысячах. Поиском новых лекарственных средств занимаются в крупнейших научных центрах во всем мире.

Метод скрининга до сих пор не потерял своего значения, хотя он требует очень больших затрат труда и времени. Примером может служить синтезированный российскими химиками противосудорожный препарат пуфемид (изопропоксифенилсукцинимид). Первые синтезы были проведены в 1965, а статья Новый отечественный противоэпилептический препарат пуфемид появилась в «Химико-фармацевтическом журнале» лишь в 1983. По статистике новый фармацевтический препарат получается лишь в одном случае из десятков тысяч – если действовать методом проб и ошибок.

Но есть и иной принцип, который приводит к цели намного быстрее. Это целенаправленный синтез, который включает и накопленные за много десятилетий знания, и собственный опыт, и интуицию исследователя. Опытный специалист, взглянув на структурную формулу, с высокой достоверностью скажет, какого действия следует ожидать от этого соединения – сосудорасширяющего или обезболивающего. Известно также, какие группы и радикалы усиливают эффект, какие – ослабляют. И тем не менее, введение в практику каждого нового фармакологического препарата требует огромных усилий множества исследователей, химиков, биологов, врачей, фармакологов. Потому-то лекарства зачастую так дороги...

Илья Леенсон